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Selon des recherches et des fouilles menées à Santorin, la première présence humaine sur l'île remonte à la période néolithique. Les découvertes faites dans une ville enfouie près d'Akrotiri et de la splendide plage rouge ont révélé l'existence d'une ancienne colonie minoenne, qui rappelle beaucoup les villes retrouvées en Crète. Dans les temps anciens, l'île de Santorin était connue sous le nom de Strongili. En 1500 avant JC, Strongili subit une énorme explosion volcanique, qui fit disparaître le centre de l'île, tandis que les nombreux tremblements de terre qui suivirent détruisirent une grande partie de l'île restante. Les Phéniciens s'installèrent dans l'ancienne Théra vers 1300 av. JC et y restèrent pendant cinq générations. Par la suite, vers 1100 av. J.-C., l'île fut occupée par les Lacédémoniens. Aux VIIe et VIe siècles av. J.-C., Théra faisait du commerce avec la plupart des îles et des villes de Grèce, tandis qu'à l'époque hellénistique, elle devint un important centre commercial et une base navale, en raison de son emplacement stratégique parfait. L'île resta sous occupation byzantine de 1200 à 1579 après JC, et en 1204 après JC, elle fut cédée à Marco I Sanudo de Venise et devint une partie du duché de la mer Égée. Les Vénitiens donnèrent à l'île le nom de Santa Irini, une église catholique. Par la suite, pendant l'occupation turque, Santorin connut un certain développement commercial, mais à cause des guerres, son économie déclina et les habitants abandonnèrent l'île après le tremblement de terre dévastateur de 1956. Le développement touristique de l'île commença dans les années 70, et c'est actuellement l'une des destinations les plus populaires au monde.